魔投网自身免疫性癌抗原NY

NY-ESO-1是一种自身免疫性癌抗原，也称为CTA1B（CTAG1B）魔投网，由主要组织相容性复合体I类分子呈现在细胞表面，在生殖细胞和各种癌症中表现出受限表达。NY-ESO-1既是肿瘤相关抗原，又是其自身佐剂，它具有作为损失相关分子模式的潜在功能。它引发强烈的体液免疫反应，特定抗体频率与疾病进展显着相关。这些特性使NY-ESO-1成为开发有效和特异性免疫疗法的有吸引力的候选药物，特别是针对晚期疾病。

2024年9月14日研究人员在Clinical and translational medicine上发表了一篇名为“NY-ESO-1 antigen: A promising frontier in cancer immunotherapy”的文章，该文章描述了NY-ESO-1作为免疫原性肿瘤抗原的情况，并探索了针对NY-ESO-1的各种策略，包括使用肽、蛋白质、DNA、mRNA、细菌载体、病毒载体、树突状细胞和人工佐剂载体细胞进行癌症疫苗接种，同时考虑了每种策略的优缺点。并介绍了一种创新的技术，将下一代NY-ESO-1 T细胞产品和与淋巴结靶向疫苗的结合，以应对挑战并提高治疗效果。

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NY-ESO-1的表达分布

在睾丸、卵巢和多种癌症中表达。在子宫肌层中检测到。在人类胎儿睾丸中从18周开始表达直至出生。在成人睾丸中，在精原细胞和初级精母细胞中强烈表达，但在减数分裂后细胞或睾丸体细胞中不表达。

（数据来源 uniprot）

NY-ESO-1的结构

NY-ESO-1由位于X染色体Xq28区域的CTGAG1B基因编码，它是一种分子量为18kDa的180个氨基酸的蛋白质。它在其富含甘氨酸的N端区域和以及带有Pcc-1结构域的疏水C端区域，保守的Pcc-1结构域的存在表明其可能参与调节细胞周期进程和生长。

（数据来源 AlphaFold）

NY-ESO-1作为免疫原性抗原肿瘤

NY-ESO-1具有高度免疫原性。它在约50%的NY-ESO-1表达肿瘤患者中引发了自发抗体反应，并且已经证明NY-ESO-1的特异性抗体滴度与疾病的进展和肿瘤分期而变化。

血清NY‐ESO-1抗体（s‐NY‐ESO-1-Abs）是食管癌的独特生物标志物，与其他类型的癌症相比，食管癌患者的s-NY-ESO-1-Abs阳性率明显较高。

NY-ESO-1在肿瘤微环境中的免疫机制魔投网

在肿瘤微环境中，从坏死癌细胞释放的NY-ESO-1与未成熟树突状细胞（DC）表面的补体C1q受体和Toll样受体4（TLR4）结合。NY-ESO-1与CRT-TLR4的结合会诱导吞噬作用，导致DC成熟。随后，成熟的DC迁移到淋巴结并呈递NY-ESO-1肽，引发一系列免疫事件，导致对各种癌症类型的自发免疫。

NY-ESO-1癌症疫苗

NY‐ESO-1癌症疫苗具有多种模式，包括肽、蛋白质、DNA、mRNA、病毒载体、细菌载体、人工佐剂载体细胞（aAVC）和基于DC的疫苗。

肽和蛋白质类疫苗

在肿瘤微环境中，抗原呈递细胞（APC）处理并呈递与MHC分子结合的肽，CD8+CTL对肽-MHC 复合物的识别触发了它们的激活，从而导致肿瘤特异性CTL的扩增，CTL能够靶向和消除表达TAA的癌细胞。

研究发现NY‐ESO-1蛋白或肽类疫苗的临床试验都强调重组肽/蛋白与佐剂同时给药，这种方法旨在增强化学稳定性和免疫刺激特性，从而促进产生强大的免疫反应。一项临床I期研究（NCT00616941）发现将poly-ICLC加入乳剂中促进了NY-ESO-1特异性抗体的产生，增强了CD4+T细胞反应并维持了CD8+T细胞反应。

许多临床试验将NY-ESO-1疫苗接种与其他方式相结合，以增强治疗效果。例如，在一项II期研究中（NCT02129075），CDX-301预处理可增加树突状细胞数量，并增强由CDX-1401疫苗接种引起的对NY-ESO-1的反应，该方案可作为预防高风险黑色素瘤患者疾病复发的预防性疫苗。

当疫苗与PD-1单克隆抗体结合时，肿瘤抑制效果良好，暗示了未来治疗的潜在方向。目前已启动多项临床试验，以探索涉及肽NY-ESO-1癌症疫苗的联合疗法，包括检查点抑制剂（例如NCT01176474、NCT02737787、NCT01176461）、去甲基化剂（例如NCT02750995、NCT03358719、NCT01673217）和吲哚胺2，3‐双加氧酶抑制剂（NCT02166905）。

核酸疫苗

核酸疫苗具有强大的佐剂特性，可以分为DNA疫苗和RNA疫苗，采用全长肿瘤抗原的基因序列，允许呈现多个表位并引发强大的T细胞反应。在RNA疫苗的开发中，利用噬菌体RNA聚合酶，从编码抗原的DNA模板体外合成RNA。

DNA疫苗

DNA疫苗利用质粒作为载体来运输编码肿瘤抗原的基因，从而刺激或增强抗原特异性免疫反应。NY-ESO-1 DNA疫苗已被证明可在癌症患者中引发强烈的CD4+和CD8+T细胞反应。但是可能存在调节性T细胞机制，会削弱疫苗的功效。科学家将16个NY-ESO-1表位（涵盖80%以上的HLA表型）整合到互补决定区（CDR）中，以开发人类IgG DNA（SCIB2）。SCIB2疫苗接种通过高亲和力Fc受体靶向体内树突状细胞，导致肿瘤显著消退，并且比肽疫苗接种诱导更频繁、亲和力更强的强效T细胞反应。当与Treg耗竭、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）阻断或 PD-1阻断相结合时魔投网，SCIB2疫苗接种在已患肿瘤的个体中表现出更高的长期生存率。

DNA疫苗稳定，简单，性价比高，但是可能会存在质粒DNA整合到宿主基因组中的潜在风险。

mRNA疫苗

以RNA为基础的癌症疫苗使用脂质体和鱼精蛋白-mRNA纳米颗粒作为递送系统，在促进其递送到细胞的同时封装和保护mRNA免受降解。在一项针对晚期黑色素瘤患者的I期试验（NCT02410733），编码NY-ESO-1等四种TAA的FixVac（BNT111）RNA疫苗，单独使用或与检查点抑制剂联合使用均可诱导持久的客观反应、强大的T细胞免疫力和显著的抗肿瘤作用。

微生物载体疫苗

微生物载体疫苗主要通过MHC I类和II类途径诱导抗原呈递，它主要分为细菌疫苗和病毒疫苗。这些疫苗利用宿主的先天免疫监视机制，引导免疫系统瞄准和消灭肿瘤。

细菌疫苗

细菌充当内在免疫刺激剂，携带与病原体相关的分子模式，可触发免疫细胞上的模式识别受体（如 TLR）。这种参与会引发强烈的先天免疫反应，从而有效地破坏免疫耐受性。一种利用鼠伤寒沙门氏菌的疫苗被设计成通过III型蛋白分泌系统将NY-ESO-1抗原直接递送到APC中。这种疫苗在小鼠中表现出有效性，并且能够在具有预先存在的NY-ESO-1免疫力的癌症患者中引发NY-ESO-1特异性CD8+和CD4+T细胞反应。鼠伤寒沙门氏菌-NY-ESO-1疫苗促使没有固有NY-ESO-1免疫力的黑色素瘤患者产生CD4+T辅助细胞1（Th1）细胞。

病毒疫苗

病毒疫苗利用转基因病毒作为载体，靶向癌细胞，促进细胞内抗原的表达，引发强烈的CTL反应，最终消灭受病毒感染的细胞。腺病毒和痘苗病毒是被广泛研究的载体之一，它们具有显著的免疫刺激能力，尤其是激活CTL，而不需要使用佐剂。在一项涉及患有各种晚期实体瘤的患者的临床试验中，研究人员使用重组牛痘-NY-ESO-1（rV-NY-ESO-1）作为初免，随后使用重组鸡痘-NY-ESO-1（rF-NY-ESO-1）作为加强。这种顺序给药旨在增强免疫反应，而不会引发宿主中和免疫。

vCP2292（ALVAC（2）-NY-ESO-1（M）-TRICOM）疫苗的临床前研究表明，将编码各种共刺激分子（TRICOM、B7-1、ICAM-1和淋巴细胞功能抗原3（LFA-3））的转基因与NY-ESO-1转基因一起整合到重组ALVAC（2）痘病毒中，可增强NY-ESO-1特异性T细胞免疫反应。

基于树突状细胞的疫苗

树突状细胞要么用肽脉冲，要么用肽转导，既作为疫苗接种的佐剂，又作为疫苗接种的递送系统。研究发现DC疫苗耐受性良好，在近一半患者中诱导出功能性NY-ESO-1特异性T细胞。目前，装载了多种肽（包括NY-ESO-1）的最先进的DC疫苗正在临床试验的不同阶段进行评估（NCT03970746）。

人工佐剂载体细胞疫苗

Fujii、Shin-Ichiro等人开发了一种针对NY-ESO-1的aAVC（aAVC-NY-ESO-1）。这种创新疫苗有效刺激了针对NY-ESO-1的特异性CTL反应，同时还激活了iNKT和自然杀伤（NK）细胞。它促进了DC的成熟，并促进了NY-ESO-1抗原的交叉呈递，从而在临床前小鼠模型中产生了显著的抗肿瘤作用。

全细胞疫苗

全细胞疫苗通过使免疫系统接触癌细胞表达的全部抗原，这种广泛的接触有可能激活多种免疫细胞，包括T细胞、B细胞和NK细胞，从而增强对癌症的免疫反应。在一项临床前研究中，肾癌细胞经过基因改造后可表达NY-ESO-1抗原，然后注射到患有NY-ESO-1阴性肾肿瘤的小鼠体内。这种治疗方法可显著缩小肿瘤体积，并增强树突状细胞和T细胞之间的相互作用。这些结果表明，即使在不自然表达NY-ESO-1的肿瘤中，NY-ESO-1也可以作为佐剂发挥作用，有效训练先天免疫细胞和T细胞识别和靶向具有更高免疫原性的肿瘤表位。

过继性T细胞治疗

在一项研究（NCT01352286）中，NY-ESO-1 SPEAR T细胞在80%的多发性骨髓瘤患者中表现出积极的临床反应。这些细胞表现出细胞毒性活性和持久性，导致中位PFS为1.5年。后续研究证实了持续的疗效，包括迁移到骨髓和在部分患者中持续的肿瘤靶向作用。两项正在进行的I期临床试验（NCT01946373、NCT01697527）分别在探索过继T细胞转移与DC疫苗接种在黑色素瘤和晚期恶性肿瘤中的结合。

NY-ESO-1的创新疗法

通过将TCR T细胞疗法与淋巴结靶向疫苗相结合，可以建立有利于抗原扩散的淋巴环境。这种组合已被证明有望改善对TCR T细胞单一疗法有抗性的小鼠实体瘤的持久反应，并增强免疫系统对原始治疗重点以外的肿瘤特异性靶点的识别，从而促进长期保护。一项I期临床试验（JMA-IIA00346）将NY-ESO-1特异性TCR工程化T细胞疗法与淋巴结靶向纳米颗粒肽疫苗相结合。

其他研究人员正在研究将NK细胞作为T细胞的替代品，其中包括对脐带血来源的NK细胞进行工程改造，使其表达NY-ESO-1 TCR/IL-15细胞受体，结合CD3和TCR信号复合物，以特异性地靶向NY-ESO-1抗原。这种方法在治疗实体瘤方面的疗效目前正在I/II期临床试验中进行评估（NCT06066359）

NY-ESO-1的癌症免疫疗法比较

NY-ESO-1癌症免疫疗法多种多样，他们有着不同的机制和优势以及不足。例如，使用DC疫苗作为直接佐剂可能会进一步增强治疗潜力，但是制造工艺复杂；NY-ESO-1特异性TCR工程细胞疫苗可有效杀死肿瘤细胞，但是受HLA相容性限制，对遗传T细胞进行工程改造需要数周的生产时间。努力克服当前挑战和探索创新策略对于充分实现NY-ESO-1的治疗潜力至关重要。

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发布于：湖北省

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