鑫配资浙江大学最新Nature论文：发现系统性红斑狼疮新型致病基因突变——PLD4

撰文丨王聪鑫配资

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的、多器官受累的自身免疫疾病，病情轻重不一。单基因型狼疮是自身免疫疾病的一个亚类，由单个基因突变引起，涵盖了一系列具有狼疮样表型的疾病。迄今为止，已有 30 多种导致狼疮的致病基因被报道。识别更多的狼疮致病基因有助于提高诊断水平，加深对这种复杂疾病的病理理解，并开发针对性的治疗方法。

2025 年 9 月 10 日，浙江大学良渚实验室/东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士，浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员鑫配资，浙江大学良渚实验室/浙江大学生命科学研究院周青教授团队合作（王钦涛、朱泓昊、孙相威、张昌明、马双悦为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Loss-of-function mutations in

PLD4lead to systemic lupus erythematosus 的研究论文。

该研究首次证实，人类PLD4基因的功能缺失突变可导致系统性红斑狼疮（SLE），并阐明了其致病机制，为系统性红斑狼疮的精准诊疗提供了重要理论依据。

细胞内核酸感知通路在抵御外部病原体、组织损伤及修复方面发挥着至关重要的作用。位于内体中的 TLR7 和 TLR9 对于感知 RNA 和 DNA 至关重要，对系统性红斑狼疮（SLE）的发展也发挥着关键作用。它们通过识别内源性或外源性核酸，启动下游炎症信号通路（例如 IFN、NF-κB 和 MAPK）。在浆细胞样树突状细胞（pDC）中，TLR7 和 TLR9 通路的激活会导致大量干扰素（IFN）的释放，促进自身抗原的呈递以及炎症反应的发生。在 B 细胞中，这两条通路的激活均会导致大量靶向核酸的自身抗体的产生，从而促发系统性红斑狼疮。

PLD4在树突状细胞、单核细胞和 B 细胞中高度表达。这是一种定位于内体-溶酶体的 5' 核酸外切酶，能够切割单链 RNA（ssRNA）和单链 DNA（ssDNA）鑫配资，从而限制 TLR7 和 TLR9 的过度激活。

Pld4基因敲除小鼠表现出一系列自身免疫表型，包括体重减轻、脾脏增大、自身抗体增多以及免疫复合物沉积增加。此外，同时缺乏Pld4及其家族成员Pld3的小鼠在生命早期就会死亡。尽管之前的研究已在Pld4缺陷型小鼠中确立了自身免疫表型，但 PLD4 缺陷尚未与人类疾病相关联。

在这项最新研究中，研究团队报告了 5 名表现出肾脏病变的系统性红斑狼疮（SLE）患者存在PLD4双等位基因突变。

研究团队进一步揭示，这些患者的

PLD4突变在in vitroex vivo实验中均导致其单链核酸外切酶活性受损。PLD4的功能缺失突变导致了 TLR7 和 TLR9 的过度激活。患者树突状细胞中的下游炎症信号通路，尤其是 I 型干扰素（IFN- I ）信号通路过度激活。Pld4缺陷小鼠表现出自身免疫以及浆细胞样树突状细胞和浆细胞的细胞内在性扩增。

研究团队还发现，

Pld4缺陷小鼠对 JAK 抑制剂巴瑞替尼（ baricitinib，已获批用于治疗类风湿关节炎、斑秃等疾病）有响应，这表明靶向 I 型干扰素可能是PLD4缺陷的系统性红斑狼疮患者的一种潜在疗法。